Alcaraz tog hem titeln 2022 och var en av förhandsfavoriterna till årets upplaga av turneringen i New York. Spanjoren har haft ett otroligt starkt år med segrar i både Franska mästerskapen och i Wimbledon men årets sista grand-slam turnering fick ett snöpligt slut.
För 74:e rankade Botic van de Zandschulp är segern en tung skalp och han får möta Jack Draper i tredje rundan.
– Jag saknar ord faktiskt. Det har varit en otrolig kväll för mig, säger van de Zandschulp efter matchen.
Uttåget i andra rundan är Alcaraz sämsta resultat i en grand slam-turnering sedan Wimbledon 2021.