– Bara en hemskt match från min sida. Det blir så här i turneringar ibland, säger Djokovic efter matchen.
Serben var en av förhandsfavoriterna till att ta hem turneringen i New York som han har vunnit fyra gånger, men så blir det inte nu.
Tidigare i augusti vann Djokovic OS-tennisen i Paris, vilket har påverkat honom både fysiskt och psykiskt, medgav han efter matchen mot Popyrin.
– Självklart spelar det in, säger Djokovic.
Popyrin är rankad 28:a i världen och har fått ett litet genombrott den senaste månaden i och med segern i storturneringen i Montreal. Han ställs i nästa match mot hemmahoppet Frances Tiafoe, som vann en hård femsetare mot landsmannen Ben Shelton i den tredje omgången.
Djokovics sorti följer kort inpå att en annan av de stora stjärnorna, Carlos Alcaraz, fått lämna turneringen efter att oväntat ha förlorat mot nederländaren Botic van de Zandschulp.
