Republikanen Lindsey Graham, 71, växte upp i Central i delstaten South Carolina och har varit ledamot för USA:s senat sedan 2003.
Han var ordförande för budgetutskottet och en av de mest namnkunniga republikanska ledamöterna. Graham har bland annat gjort sig känd som nära allierad med president Donald Trump.
Grahams plats i senaten är en av de som ska väljas om i november. Han ställde upp för omval, vilket skulle ha inneburit en femte mandatperiod.
Han avled på lördagskvällen efter en plötslig sjukdom. Blåljuspersonal hade fått larm om hjärtstopp, rapporterar NBC News.
”Senator Grahams familj uppskattar era böner och ber om att få bli lämnade ifred under denna otroligt svåra period”, står det i ett uttalande från hans stab.
Så sent som i fredags kom Lindsey Graham hem från en resa till Ukraina där han träffat presidenten Volodymyr Zelenskyj. Graham besökte bland annat en drönarfabrik i Ukraina. Han var också inplanerad att delta i ett nyhetsprogram på NBC på söndagen.
Graham har tidigare tjänstgjort i USA:s flygvapen och som militärjurist. Han stod bakom Irakkriget och har länge förespråkat militära insatser i Iran, skriver The Guardian.
Graham motsatte sig USA:s tidigare kärnavtal med Iran som undertecknades av Barack Obama 2015 och som Donald Trump drog sig ur 2018. Inför valet 2016 ställde han upp som presidentkandidat för Republikanerna. Kampanjen avslutades dock i december 2015. På den tiden var Graham starkt kritisk till Trump.
Dödsbeskedet kommer samtidigt som en annan republikansk senator, 84-årige Mitch McConnell, vårdas på sjukhus för hälsoproblem.